Der G-Protein-gekoppelte Adenosin-A 2A-Re-zeptor (A 2A AR) stellt eine wichtige neue (potentielle) Arzneistoff-Zielstruktur für die Immunonkologie und für neurodegenerative Erkrankungen dar. Preladenant und dessen Derivate gehören zu den wirksamsten A 2A AR-Antagonisten mit außerordentlich hoher Selek-tivität. Kristallstrukturen des humanen A 2A ARs wurden bereits gelöst, meist unter Verwendung des A 2A-StaR2-Proteins, welches 9 Punktmutationen aufweist; eine Co-Kristallisation mit Preladenant-Derivaten gelang aller-dings bisher nicht. Wir haben nun ein neues A 2A AR-Konstrukt mit nur einer Punktmutation (S91 3.39 K) entwi-ckelt, die den Rezeptor besonders stark stabilisiert. Dieses ermöglichte die Co-Kristallisation von zwei neu-en Preladenant-Derivativen, dem Polyethylenglykol-konjugierten (PEGylierten) PSB-2113 und dem Fluoro-phor-markierten PSB-2115. Die erhaltenen Kristall-strukturen (mit 2.25 Å und 2.6 Å Auflösung) liefern Erklärungen für die hohe Potenz und Selektivität von Preladenant-Derivaten. Es handelt sich um die ersten Kristallstrukturen von G-Protein-gekoppelten Rezepto-ren (GPCR) im Komplex mit PEG-bzw. Fluorophor-konjugierten Liganden. Die verfolgte Strategie ist ver-mutlich auf weitere Klasse-A-GPCR übertragbar.