Staats- und Universitätsbibliothek Hamburg Carl von Ossietzky
Erscheinungsjahr:
2008
Medientyp:
Text
Schlagworte:
Herzarrhythmien
Long QT Syndrom
adrenerg
potassium channel
cardiac arrhythmia
long QT syndrome
adrenergic
610 Medizin, Gesundheit
44.48 Medizinische Genetik
Kaliumkanal
ddc:610
Kaliumkanal
Beschreibung:
In fünf nicht verwandten Familien wurden unterschiedliche Mutationen gefunden, welche alle im C-Terminus von HERG lokalisiert waren und deren Träger insbesondere unter emotional oder durch Stress ausgelösten kardialen Attacken litten. Bei der elektrophysiologsichen Untersuchunge der Mutanten konnte für HERG-R744X und S818L kein Strom detektiert werden, wohingegen die Ströme der anderen Mutanten denen des Wildtyps glichen. Für HERG-R744X und S818L konnte immunzytochemisch ein Defekt des subzellulären Transportes nachgewiesen werden. Bei Koexpression mit dem Wildtyp stellte sich heraus, dass dieser Defekt nicht dominant-negativ war, sondern wohl eher auf eine Haploinsuffizienz zurückzuführen ist. Die Mutationen zeigten unterschiedliche Transportdefekte. R744X blieb im ER und wurde nicht gylkosyliert. S818L wurde bis zum Golgi-Apparat transportiert und entsprechend glykosyliert. Die in ihren biophysikalischen Eigenschaften dem Wildtyp gleichenden Mutanten G965X, R1014fsX38 und V1038fsX20 unterschieden sichc vom Wildtyp in ihrer Sensitivität durch 14-3-3epsilon. Der Effekt war dominant-negativ udn führte zum Verlust einer 14-3-3epsilon-abhängigen Änderung der spannungsabhängigen Aktivierung, welche sich im Wildtyp HERG als Verschiebung um 10mV zu negativeren Potentialen manifestierte. Computersimulationen von beta-adrenerg stimulierten Kardiomyozyten zeigten, dass der Verlust der PKA-abhängigen Aktiveriung von HERG die Entstehung von Herzarrhythmien begünstigt. Das klinsiche Bild und die Symptomatik der Träger der Mutationen HERG-R744X und S818L sind durch den nicht-dominanten Transportdefekt erklärbar, welcher zu einer Reduktion von IKr um 50% führt. Das klinische Bild der Patienten mit den Mutationen G965X, R1014fsX38 und V1038fsX20 kann durch den Verlust der 14-3-3epsilon abhängigen Regulation von HERG erklärt werden, da dies ebenfalls zur Reduktion der HERG-Aktivität führt.