Feinkartierung des Oestrogen-Rezeptor alpha (ESR1) -Amplicons beim Mammakarzinom
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Fine gene mapping of estrogen receptor alpha (ESR1) gene amplicon of the mamma-ca
Staats- und Universitätsbibliothek Hamburg Carl von Ossietzky
Erscheinungsjahr:
2009
Medientyp:
Text
Schlagworte:
Genkartierung
Mamma-Ca
Brustkrebs
Amplifikation
Östrogenrezeptor
Fine gene mapping
estrogen receptor alpha
ESR1
gene amplicon
mamma-ca
610 Medizin, Gesundheit
44.48 Medizinische Genetik
ddc:610
Beschreibung:
In einer vorherigen Arbeit wurde eine Amplifikation des ESR1-Genes, welches für den Östrogen-Rezeptor alpha kodiert, in etwa 20% der Mammakarzinome gefunden. Angesichts einer Vielzahl von Studien, die mittels hochauflösender Array komparativer Genomhybridisierung ( a(CGH) ) nach neuen Genamplifikationen beim Mamma-Ca gesucht haben, ist es jedoch verwunderlich, dass die Amplifikation nicht schon seit langem bekannt ist. Eine mögliche Erklärung ist, dass das Amplikon nur sehr klein und/oder die Kopiezahlveränderungen nur geringfügig ist, so daß das Amplikon mit der wenig sensitiven aCGH nur schwer detektierbar ist. In Anbetracht der immensen klinischen Bedeutung des ER für die Diagnose und Therapie des Mammakarzinoms ist es jedoch verwunderlich, dass die ESR1-Amplifikation noch nicht eher entdeckt bzw. näher untersucht wurde. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, die räumliche Ausdehnung des Amplikons auf Chromosom 6q25 sowie das Ausmaß der Kopiezahlerhöhung möglichst exakt zu bestimmen. Dazu wurde im ersten Schritt ein Gewebemikroarray aus 24 ESR1 Tumoren und 12 nicht ESR-1 amplifizierten Geweben hergestellt. Im zweiten Schritt wurde an diesem TMA die DNA-Kopiezahl mit über 30 FISH Sonden für den genomischen Bereich ca 1 Megabase 5’ (zentromerisch) und 1 Megabase 3’ (telomerisch) des ESR1 Genes bestimmt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass das 6q25 Amplicon in 17 von 24 auswertbaren Fällen auf das ESR1 Gen beschränkt ist. Eine weitere Auffälligkeit des ESR1 Amplifkons ist die nur relativ geringe Kopiezahlerhöhung (min: 2, max.: 8, median: 4.5). Außerhalb des ESR1 Genes wurden zumeist nur etwa normale Genkopiezahlen (min: 2; max.: 6, median: 2.2) gefunden. Diese Ergebnisse bestätigen zunächst, dass das ESR1 das Zielgen des 6q25 Amplicons sein muss, da es als einziges der Gene in der 6q25 Region in allen 24 Tumoren im amplifizierten Bereich liegt. Die Entdeckung, dass das Amplikon in etwa zwei Dritteln der Fälle auf das ESR1-Gen - und damit einen nur etwa 500kb großen genomischen Bereich - beschränkt ist, ist ungewöhnlich. Alle bisher bekannten Amplifikationen sind typischerweise deutlich größer, und schließen in der Regel eine Vielzahl von Genen ein. Es ist somit zu erwarten, dass es noch weitere solcher „Mikroamplifikationen“ im Genom von Tumoren geben könnte, die mit den zur Zeit verfügbaren Screeningmethoden (aCGH, SNP-Array) nur sehr schwer gefunden werden können. Die Fish-Analyse ist die aktuell sensitivste Methode zum Nachweis von Genamplifikationen.