rotz hoher bakterizider Wirkung auf eine Vielzahl verschiedener Erreger finden sich zunehmend Resistenzentwicklungen. In allen Fällen sind für die Ausprägung klinisch relevanter Resistenzen Kombinationen von Resistenzmutationen erforderlich. Diese Mutationen betreffen vor allem die A-Untereinheiten der Chinolon-empfindlicheren primären (bei Gram-negativen Bakterien: Gyrase) und der weniger empfindlichen sekundären (bei Gram-negativen Bakterien: Topoisomerase IV) Zielstruktur (bei den meisten Gram-positiven ist die Hierarchie umgekehrt). Bevorzugte Stellen für Resistenzmutationen sind hochkonservierte Aminosäuren innerhalb einer Chinolon-Resistenz-determinierenden Region. Daneben ist fast immer eine verringerte Chinolon-Akkumulation — hervorgerufen durch verstärkte Expression unspezifischer Effluxpumpen — beteiligt.
Neben Strukturanalysen mittels Röntgenbeugung sind es vor allem Ergebnisse genetischer und biochemischer Analysen Chinolon-resistenter Enzyme, die darauf hindeuten, dass Chinolone nicht nur mit DNA, sondern auch mit der beteiligten Topoisomerase (Gyrase oder TopoIV) interagieren. Diese Daten bilden die Grundlage für erste Molecular-Modeling-Studien, die Hinweise auf Strukturverbesserungen liefern können, um für die Zukunft eine weitere Zunahme von Resistenzen zu verzögern — eine Verhinderung der Resistenzentwicklung ist nach bisherigen Erfahrungen in der antibakteriellen Therapie wegen der hohen genetischen Variabilität und Vermehrungsgeschwindigkeit bakterieller Erreger auf lange Sicht kaum zu erreichen.