Untersuchungen zur Funktion von SHIP1 in der Leukämogenese der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL)
,
Investigations of the function of SHIP1 in the leukemogenesis of acute lymphatic leukemia (ALL)
Staats- und Universitätsbibliothek Hamburg Carl von Ossietzky
Erscheinungsjahr:
2019
Medientyp:
Text
Schlagworte:
AKT-Signalweg
SHIP1
570 Biowissenschaften, Biologie
42.15 Zellbiologie
44.81 Onkologie
Leukämie
B-Zelle
Signaltransduktion
ddc:570
Leukämie
B-Zelle
Signaltransduktion
Beschreibung:
Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung und zugleich die häufigste krebsbedingte Todesursache im Kindesalter. Der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg liegt bei der ALL häufig konstitutiv aktiviert vor und führt in der Konsequenz zur ungehemmten Zellproliferation. Jüngste Studien zeigen, dass eine gezielte Hyperaktivierung der nachgeschalteten B-Zell-Rezeptor-Signalgebung über einen maximalen Schwellenwert einen Deletionspunkt für die selektive Eliminierung von malignen B-Zellen darstellen kann. Dabei führen besonders hohe Expressionsniveaus von inhibitorischen Phosphatasen in B-ZellRezeptor-gesteuerten ALL-Zellen dazu, dass der Schwellenwert für die Autoimmunitätskontrollpunkt-Aktivierung angehoben wird und ermöglichen es Zellen mit einer starken onkogenen Signalgebung durch Abschwächung der Signalstärke einer negativen Selektion zu entkommen. Von den B-Zell-Rezeptor-abhängigen Signalkaskaden nimmt der PI3K/AKTSignalweg eine hervorgehobene Rolle ein. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der SH2- Domäne-beinhaltenden Inositol-5-Phosphatase SHIP1, einem negativen Regulator des AKTSignalwegs, für die ALL näher untersucht sowie der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg als therapeutisches Ziel zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) des Kindesalters beleuchtet.
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer and the most common childhood cancer-related cause of death. The PI3K/AKT/mTOR signaling pathway is frequently constitutively activated in ALL and consequently leads to unrestrained cell proliferation. Recent studies show that targeted hyperactivation of downstream B cell receptor signaling above a maximum threshold may be a deletion point for the selective elimination of malignant B cells. Particularly high expression levels of inhibitory phosphatases in B cell receptor-directed ALL cells raise the threshold for autoimmunity checkpoint activation and allow cells with strong oncogenic B cell receptor signaling to escape negative selection by attenuating signal strength. Of the B cell receptor-dependent signaling cascades, the PI3K/AKT signaling pathway takes on a prominent role. In this work, the role of the SH2 domaincontaining inositol 5-phosphatase SHIP1, a negative regulator of the AKT signaling pathway, in ALL was investigated and the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway was examined as a therapeutic target for the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL).